原创NayananSiva酷炫脑
来自Nautilus
以下为朗读小姐姐全文音频
作者
NayananSiva
翻译
任成斐
改写
陈阳
审校
酷炫脑主创小注
朗读
鸽仔
美工
雪今金
编辑
湘蓉
从理论上来说，不太可能凭空产生有功能的神经元或重建神经元回路，但“天真”给了科学家们勇气来挑战现有的理论。
几年前，加州大学圣地亚哥分校的实验室里，一个培养皿中的细胞把众多分子生物学家给难倒了：这原本是一些人类癌细胞，在恒温培养箱呆了两周后，表面却无缘无故地长出了突起。这些细胞的负责人——薛愿超，是付向东实验室的博士后。他与同事们对此百思不得其解，还请教了神经科学方向的专家。有人猜测这些细胞可能是神经元，但谁都没法下定论。
在培养皿里培养神经元并不稀奇，但一般神经元要从动物体内分离出来，或者由神经干细胞分化而来。过去还没有把癌细胞转化为神经元细胞的报道。在实验室条件下“制造”神经元细胞，一直是科学界投入大量人力物力希望实现的目标。一旦成功，这种技术将对神经退行性疾病的理解和治疗意义非凡。
而现在，这个主攻RNA结合蛋白的研究组却无心插柳地从癌细胞中培养出了神经元。
彼时的博士后薛愿超，现在已是中国科学院生物物理研究所的研究员。他说：“当时我不知道细胞出了什么问题，这困扰了我很久。”他的实验使用某种干扰RNA（siRNA）来消除人类癌细胞中的PTB蛋白。他培养的细胞系（cellline）原本应该会快速增殖，但是却在实验中意外地停止生长了，这才有了故事开头细胞被搁置了两周的情节。薛愿超和他的同事们认为之前实验的失败是因为培养皿被污染，于是他们又进行了一次又一次的实验来避免这个问题。
他们对于这个领域一知半解，也不明白他们正在与科学背道而驰。但这两点反而成就了他们。天真让他们一路前行。
“我们测试了所有能找到的细胞类型，然后对它们都进行了相同的操作——去除PTB蛋白，结果这些细胞都变成了神经元。”研究组长付向东说。随后他们意识到，不管是成纤维细胞（注：一种可以合成胞外基质和胶原蛋白的细胞），癌细胞，胶质细胞还是其他的细胞，每当去除细胞的PTB蛋白，该细胞就会转化成神经元。这个结果预示着“制造”神经元的巨大应用潜力。实验的下一步转向了研究小鼠模型上的帕金森病。帕金森病与其他神经退行性疾病一样，治疗很困难，目前也没有治愈方法。人类的大脑通常在青春期就不再产生新的神经元了。所以，当现有的神经元受损或凋亡时，人体也就没有新细胞来替换它们。
薛愿超和同事们把研究的重点放在中脑黑质这个脑区上。中脑黑质（substantianigra）是中脑中最大的细胞核团，其中有大量多巴胺能神经元（dopaminergicneuron），释放着重要的神经递质——多巴胺。帕金森病的一个重要表现，就是大脑中多巴胺能神经元的减少。如何把这些失去的神经元补回来呢？薛愿超等人将目光投向了星形胶质细胞。这是一类状似星星的细胞，在大脑中大量存在。它们不是神经元，但对神经的发育、生理机能也很重要。当神经元凋亡时，周围的星形胶质细胞就会大量增殖。正常情况下，星形胶质细胞产生的RNA结合蛋白PTB1，抑制它们分化为神经元。基于这些特点，研究小组推测，如果在患有帕金森病的大脑中去掉星形胶质细胞的PTB1，就有可能转化出新的神经元，进而有助于帕金森病的治疗。
但是，这个想法受到了神经科学领域的质疑，因为从理论上来说，不太可能凭空产生有功能的神经元或重建神经元回路。之前看到的这些结果都是在培养皿中进行的，这与在动物体内实验之间还有很大的鸿沟。不仅如此，从实验的角度来看，在活生物体内将星形胶质细胞转化为功能性神经元的可能性更是渺茫。
面对这些挑战，付向东认为，对神经科学的“天真”，反而给了他们勇气来挑战现有的理论。他的研究小组设计了一种携带siRNA的腺相关病*，通过阻止Ptbp1基因的表达来抑制PTB蛋白的合成。他们使用帕金森病的模式小鼠，用氧化多巴胺（oxidopamine）消除了中脑的大多数多巴胺能神经元后，将它们分为两组。其中，实验组小鼠的中脑接受了病*注射，而对照组小鼠的中脑则被注射了不带病*的siRNA。12周以后，实验组小鼠转化出的神经元已达30％至35％，而对照组小鼠中则没有新的神经元产生。通过进一步的实验，他们还发现，星形胶质细胞不仅可以转化为功能性的多巴胺能神经元，这些神经元还能逐渐成熟并重建该区域的神经回路，使运动功能障碍得以恢复。
神经科学理论说错了。
研究小组意识到这种技术可以在大脑的特定区域将不同类型的细胞转化为神经元；通过将带有载体的病*注射到大脑的皮质区域，皮质星形胶质细胞可以转化为皮质神经元。这项研究发表在今年6月的《自然》杂志上，结果表明他们已经在小鼠身上成功地逆转帕金森病的症状。
斯坦福大学医学院神经外科的研究员王新南对此评论道：“这是真正打破常规的创新。如果在人类中也有相似的神经机制，它将为治疗神经退行性疾病提供全新的范式：我们只要把患者自身的星形胶质细胞转化为神经元，就有希望产生疗效。”
这类实验并非没有人尝试过。在年的一项研究中，曾有瑞典的研究人员将帕金森病小鼠的星形胶质细胞转化为诱导多巴胺能（iDA）神经元。但转化率很低，并且iDA神经元无法形成远距离神经元联结，也无法完全恢复患病小鼠的运动能力。
这有可能是因为星形胶质细胞上PTB1基因的表达，抑制了它向神经元转化的过程。同时，这也解释了为什么现在去除PTB蛋白可以使星形胶质细胞转化功能完好的神经元。
“我的梦想是，在退休之前我们能够进行一次临床试验，并且患者能从中受益。”
尽管薛愿超与同事们完成了一系列设计巧妙的实验，他们的成果发表还是遇到了一些障碍。年第一次投稿给一家学术期刊时，他们被拒了稿。付向东回忆道：“有三位审稿人看了文章后，私下打电话向我们表示祝贺。”他们对这项研究都评价为“振奋人心”的“重大突破”，但是出版社的编辑却迟疑不决。再加上第四位审稿人质疑投稿者没有正确解读实验结果，这篇论文最终并没有被接收。
随后，他们将论文提交给《自然》，经过几年的努力，最终成功发表。这一次投稿后，仿佛历史重演般，也有审稿人立即来电祝贺他们的“革命性工作”。而第四位审稿人则给他们出了难题：建议补做一系列验证性的实验。“他们建议了进行28项实验，”付向东说，“但我们一个不落地做了。所以这篇文章的篇幅才这么长。”
(Rivetti,)
来自伦敦大学学院神经退行性疾病学系的研究员约翰哈迪（JohnHardy）认为，虽然这项研究对帕金森病治疗方法的实际贡献还不明了，但从基础科学理论的角度看，非常振奋人心。
提到接下来的研究方向，付向东的目标是更大的动物，比如猴子，而最终目标则是人类，尤其是人类大脑的老化问题。这是一个宏大的目标。付向东对于其工作量和潜在问题有清楚的认识。他说：“我的梦想是，在退休之前能看到这项研究进入临床试验的阶段，并且有患者能从中受益。”
面对同行质疑、资金不足、文章被拒，付向东和他的团队是如何不忘初心，坚持不懈地奋斗了十年呢？他谦逊地把这归功于对科学的赤子之心，“作为基础科学家，我们从没想过自己会走上（医学应用）这条研究道路。这也是纯属意外。”
研究者王新南对此补充道：“每个科学发现背后都充满了‘意外’。多数时候科学项目的进展并不会朝着原来的方向前进。面对这些‘意外’，有时候是不是领域内的专家其实并不重要，重要的是研究者的处理方式。科学的突破，既要有辨别噪音和真正科学发现的眼光，又要有推动科学研究的能力。”
参考文献（点击滑动查看）
1.Dures,F.,Pinto,M.,Sousa,E.Olddrugsasnewtreatmentsforneurodegenerativediseases.Pharmaceuticals11,44().
2.Qian,H.,etal.ReversingamodelofParkinson’sdiseasewithinsituconvertednigralneurons.Nature,-().
3.RivettidiValCervo,P.InductionoffunctionaldopamineneuronsfromhumanastrocytesinvitroandmouseastrocytesinaParkinson’sdiseasemodel.Nature35,-().
酷炫脑长期征集脑科学、心理学类文章，欢迎投稿
投稿请发邮箱：
qq.
